Mieloma múltiplo

O que é?

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O mieloma múltiplo (MM) é uma doença maligna clonal do plasmócito, uma célula da medula óssea que é a célula terminal de diferenciação da linhagem dos linfócitos B. O plasmócito,cuja produção e crescimento desordenados estão na gênese das manifestações do MM, é, pois, um linfócito B num estádio avançado de desenvolvimento e maturação em que está programado para a produção de imunoglobulinas (anticorpos) que exercem uma função vital na defesa do organismo contra agentes infecciosos externos.

Quais são os mecanismos da doença?

 Os plasmócitos malignos sintetizam grandes quantidades de proteínas monoclonais (paraproteínas M), e infiltram certos tecidos do organismo, nomeadamente a medula óssea e os ossos. A invasão maciça da medula óssea interfere com a produção das células normais do sangue, produzindo um déficit de glóbulos vermelhos (anemia), de glóbulos brancos (leucopenia), e de plaquetas (trombocitopenia). Nos ossos, os plasmócitos formam tumores osteolíticos com destruição óssea, responsáveis por significativa morbilidade, incluindo fracturas espontâneas, dores crônicas e, ocasionalmente, fracturas de compressão da coluna vertebral com sequelas neurológicas potencialmente irreversíveis (e.g., paraplegias). Os rins são afetados em 50% dos doentes. As causas são múltiplas. A principal é o chamado "rim de mieloma", em que os túbulos renais estão obstruídos por coleções (cilindros) de uma proteína, a proteína de Beice Jones, que é um fragmento das imunoglobulinas.

Causas adicionais incluem factores metabólicos como a hipercalcemia (excesso de cálcio), e a hiperuricemia (excesso de ácido úrico). Em casos avançados, uma complicação do MM chamada amiloidose pode produzir uma lesão glomerular (glomerulopatia). Como consequência de todos estes insultos, síndromas de falência renal aguda e insuficiência renal crônica são frequentes e contribuem para a morbilidade e mortalidade associadas com o MM. A produção deficitária de anticorpos é responsável por um aumentado risco de infecções, especialmente bacterianas, que constituem uma das principais causas de morte.

Finalmente, a excessiva circulação plasmática das paraproteínas M origina uma hiper viscosidade plasmática que pode ser sintomática (hemorragias orais e nasais, perturbações da visão, sinais neurológicos e insuficiência cardíaca congestiva), e que necessita de tratamento de emergência. Cerca de 5% das doenças malignas dos plasmócitos apresentam-se como tumores (plasmacitomas) isolados e localizados nos ossos ou tecidos extramedulares (seios paranasais, faringe, gânglios linfáticos), na ausência de outros sinais clínicos de MM. A transformação para o estádio de doença generalizada (MM) ocorre em 75% dos casos de plasmacitoma ósseo e em 5-10% dos casos de plasmacitomas extramedulares, o que obriga a uma vigilância prolongada. A maior parte das transformações ocorre nos primeiros 3-5 anos, e são raras após 10 anos de evolução.

Quem é atingido?

 O MM representa 1% de todos os cancros diagnosticados, e 15% de todas as doenças malignas hematológicas. O pico de incidência é na 7ª década de vida e menos de 10% dos doentes têm menos de 50 anos de idade. É, pois, uma doença predominantemente de pessoas idosas. É duas vezes mais frequente em indivíduos de raça negra emigrados na Europa ou Estados Unidos, em comparação com a população branca autóctone.

Quais são as causas?

 A causa do MM é desconhecida. Em alguns casos, factores como a exposição às radiações, a toxinas industriais ou usadas na agricultura (pesticidas), e elementos genéticos podem desempenhar um papel na patogênese da doença.

Como prevenir?Não existe nenhum método efetivo de prevenção ou de diagnóstico precoce.

Como se manifesta?

Dores ósseas,especialmente na coluna e tórax, estão inicialmente presentes em mais de 2/3 dos doentes. Fraqueza e fadiga são comuns, secundárias a uma anemia. Em presença de uma insuficiência renal, os doentes queixam-se de anorexia, náuseas e vómitos. O envolvimento neurológico inclui radiculopatias sensoriais e síndromas de compressão da medula ou da cauda equina que podem conduzir a paralisias. A infiltração meníngea é rara. Infecções bacterianas ou víricas (e.g., herpes zoster) são frequentes. Hemorragias podem ocorrer secundárias a trombocitopenias, anomalias qualitativas da função plaquetária ou inibição de certos factores da coagulação. O fígado é palpável em cerca de 20% dos doentes e o baço em 5%.

Quais os exames auxiliares e como é feito o diagnóstico?

2/3 dos doentes apresentam uma anemia moderada. A electroforese das proteínas séricas é um exame fundamental. O exame mostra um pico elevado na zona das gama globulinas em 80% dos doentes. Uma proteína monoclonal (paraproteína M), produto da síntese e secreção das células malignas, é detectada no soro de 90% dos doentes. Raramente, existem MM não-secretores, em que a paraproteína M não é detectável. O exame da urina mostra a presença de proteínas de Bence Jones e ajuda a confirmar o diagnóstico. O Rx dos ossos mostra lesões líticas, hipodensas, bem delimitadas, osteoporose ou fracturas em cerca de 75% dos doentes. O scan radioisotópico do esqueleto é inferior ao Rx convencional na detecção de lesões do mieloma. A presença de sinais neurológicos sugestivos de compressão da medula obriga à realização de uma ressonância nuclear magnética da coluna vertebral, de emergência. A biópsia da medula óssea típicamente mostra uma infiltração difusa de plasmócitos, alguns dos quais são células anormais, gigantes, multinucleadas e imaturas. O diagnóstico depende da presença de critérios mínimos: Presença de, pelo menos, 10% de plasmócitos anormais e imaturos na medula óssea, as usuais manifestações clínicas de MM e, pelo menos, uma das seguintes anormalidades: Uma paraproteína no soro (geralmente mais de 3 gm/dl), paraproteína M na urina ou lesões osteolíticas.

A quimioterapia é a principal modalidade terapêutica. A cirurgia e a radioterapia têm um papel limitado. Doentes com MM não progressivos, em estádios iniciais e assintomáticos, não necessitam de tratamento, só vigilância apertada. O tratamento "standard" consiste na combinação de um agente citostático (melphalan oral) com prednisona. A quimioterapia deve manter-se até que a doença atinja uma fase estável, sem evidência de progressão. A quimioterapia deve ser reinstituida quando a doença entra em relapso. No entanto, a duração e qualidade das respostas são inferiores à resposta inicial. Outros regimes mais complexos e mais tóxicos (e.g., M2, VAD) podem ser inicialmente usados em doentes de alto risco, com doença avançada, e bom estado geral.

Eventualmente, a doença torna-se resistente à quimioterapia convencional. Nesta situação, o único tratamento que oferece uma esperança razoável de controlo prolongado do MM é o transplante de medula óssea. O transplante de medula óssea alogeneico exige um dador compatível, está associado a uma alta mortalidade de 25-35% durante os primeiros 100 dias após o transplante, e só pode ser usado em doentes com menos de 55 anos de idade e muito bom estado geral. O transplante autólogo de medula óssea ou de células "stem" do sangue periférico (auto transplante) não requer um dador e a idade limite de aplicação é de 65 anos. A mortalidade é de apenas 3-5%. A taxa de remissão é superior à da quimioterapia convencional, mas continua a haver uma substancial taxa de relapso.

O consenso atual é que, em doentes com bom estado geral e boa função renal, o transplante autólogo de medula óssea ou células \"stem\" oferece melhores possibilidades de controlo prolongado do MM do que as doses convencionais de quimioterapia. Os plasmacitomas solitários dos ossos e plasmacitomas extramedulares devem ser tratados com radioterapia local. Para além da terapêutica primária do mieloma múltiplo, as complicações da doença podem ser fonte significativa de morbilidade e diminuição da qualidade de vida dos doentes, e devem ser agressivamente tratadas. As infecções devem ser tratadas com antibióticos de largo espectro.

Devido à deficiente produção de anticorpos, os doentes devem receber injeções mensais de imunoglobulinas, por via endovenosa, após o primeiro episódio de infecção. A falência renal deve ser prevenida, através do tratamento dos factores de risco, como a doença primária, desidratação, infecções, hipercalcemia, antibióticos nefrotóxicos, meios de contraste radiográficos. Na falência renal aguda, a plasmaférese (remoção de paraproteínas M do plasma) pode ser útil. As lesões ósseas destrutivas tratam-se com analgésicos, suportes ortopédicos, fixação interna de fracturas dos ossos longos e radioterapia local.

Recentemente, agentes inibidores da reabsorção óssea (pamidronato e outros difosfatos) têm sido usados com resultados preliminares encorajantes. O síndroma de hiper viscosidade, secundário a concentrações elevadas de paraproteína M no plasma, é incomum. A plasmaférese é o tratamento de eleição.